Sindrome di Zollinger-Ellison (Gastrinoma): Cause, Sintomi e Opzioni di Trattamento
La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) è stata descritta per la prima volta nel 1955, in un articolo pubblicato negli Annals of Surgery dai dottori Robert M. Zollinger ed Edwin H. Ellison, chirurghi dell’Università Statale dell’Ohio. Il loro studio ha documentato una serie di casi di ulcere peptiche ricorrenti, localizzate insolitamente nella porzione prossimale del digiuno, caratterizzate dalla resistenza ai trattamenti convenzionali e associate a una grave ipersecrezione gastrica. Queste osservazioni cliniche, apparentemente atipiche per la patologia dell’ulcera classica, hanno portato alla formulazione dell’ipotesi dell’esistenza di un’entità patologica distinta, con meccanismi eziologici differenti.
Il momento determinante nella delimitazione della sindrome è stata l’identificazione di tumori pancreatici o duodenali — successivamente denominati gastrinomi — formati da cellule non-beta, capaci di secernere autonomamente quantità eccessive di gastrina. Da allora, la sindrome di Zollinger-Ellison è stata ampiamente studiata, essendo oggi intesa come una condizione rara ma con implicazioni significative sul sistema digerente e necessità terapeutiche specifiche.
In questo articolo verranno esplorati in dettaglio i fondamenti fisiopatologici, le manifestazioni cliniche, i metodi diagnostici attuali e le opzioni di trattamento, offrendo un quadro chiaro su questa patologia complessa e stimolante.
Cos’è la sindrome di Zollinger-Ellison?
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La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) è stata descritta per la prima volta nel 1955 dai chirurghi americani Dr. Robert Zollinger e Dr. Edwin Ellison, che pubblicarono le loro osservazioni negli Annals of Surgery. I loro studi si concentrarono su una serie di pazienti con ulcere peptiche ricorrenti, localizzate insolitamente nella porzione prossimale del digiuno, associate a una grave ipersecrezione gastrica e resistenza ai trattamenti medici e chirurgici standard, inclusa la gastrectomia. Le indagini successive hanno portato all’identificazione di un tumore neuroendocrino, denominato gastrinoma, responsabile della produzione incontrollata di gastrina, l’ormone che stimola la secrezione acida dello stomaco.
Dal punto di vista istologico, i gastrinomi sono localizzati in oltre l’80% dei casi a livello del pancreas o del duodeno, essendo spesso multipli, e circa un terzo presenta un carattere maligno. L’effetto primario dell’ipergastrinemia è la massiccia ipersecrezione di acido cloridrico, che porta alla comparsa di ulcere gastriche e duodenali profonde, ricorrenti e spesso refrattarie alla terapia antisecretoria convenzionale. I sintomi includono dolore epigastrico, bruciore retrosternale, diarrea cronica e, in alcuni casi, sindromi da malassorbimento.
La malattia MEN1 e l’associazione con i gastrinomi
Una componente importante della malattia è costituita dalla sua associazione con la neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN1) — una rara malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, che coinvolge le ghiandole paratiroidi, l’ipofisi e il pancreas. Nel contesto della MEN1, circa il 25–30% dei pazienti sviluppa gastrinomi, il che impone un approccio multidisciplinare e uno screening familiare esteso, dato il carattere ereditario della sindrome.
Oltre al trattamento specifico della secrezione acida (inibitori della pompa protonica, interventi chirurgici e terapie mirate per i gastrinomi), i pazienti possono beneficiare di un supporto adiuvante per equilibrare la flora intestinale, spesso perturbata dall’ipersecrezione acida e dagli effetti collaterali della terapia antisecretoria. In tal senso, l’uso di un integratore come Premium Probiotic – Prebiotic Vegan, che combina ceppi probiotici attivi con prebiotici, può contribuire al ripristino dell’omeostasi del microbiota, sostenendo la digestione e riducendo il disagio intestinale associato alla sindrome di Zollinger-Ellison. Questo approccio integrativo ha un ruolo utile nel supportare la funzione gastrointestinale e nel migliorare la qualità della vita dei pazienti.
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Le cause della sindrome di Zollinger-Ellison
L’eziologia della sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) rimane non completamente chiarita, ma i progressi nella comprensione della patogenesi hanno evidenziato sia implicazioni genetiche che possibili fattori ambientali. Come menzionato in precedenza, la condizione si definisce per lo sviluppo di uno o più gastrinomi – tumori neuroendocrini secernenti gastrina – localizzati prevalentemente nel pancreas o nel duodeno, ma con potenziale di comparsa ectopica, inclusi i linfonodi regionali. Inoltre, i tumori inducono una marcata ipergastrinemia, responsabile dell’ipersecrezione di acido cloridrico gastrico e delle manifestazioni cliniche associate, come l’ulcera peptica refrattaria o la diarrea secretoria.
Sebbene la maggior parte dei casi siano sporadici, senza una causa direttamente identificabile, circa il 25–30% dei pazienti presenta una forma ereditaria, associata alla neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1) – una malattia autosomica dominante, determinata da mutazioni inattivanti nel gene MEN1, che codifica la proteina menina, un soppressore tumorale. L’inattivazione di questo gene favorisce la proliferazione incontrollata delle cellule delle ghiandole endocrine, compreso il pancreas endocrino, le paratiroidi e l’ipofisi. In questo contesto genetico, i gastrinomi sono frequentemente multipli, con esordio precoce e associati ad altri tumori endocrini funzionali.
Nel caso delle forme non-MEN1, si ipotizza il coinvolgimento di mutazioni somatiche acquisite in geni implicati nella regolazione della secrezione ormonale e del ciclo cellulare, ma i meccanismi molecolari esatti non sono ancora pienamente caratterizzati. Inoltre, sono stati proposti potenziali fattori ambientali – come l’esposizione cronica a sostanze chimiche o radiazioni – ma le prove rimangono limitate e inconsistenti, rendendo necessari ulteriori studi.
Epidemiologicamente, la sindrome compare più frequentemente tra il terzo e il quinto decennio di vita, con un’incidenza leggermente superiore nel sesso maschile. Sebbene rara, con un’incidenza stimata di circa 1 caso/milione di persone all’anno, la ZES richiede una particolare attenzione clinica a causa del rischio oncologico (un terzo dei gastrinomi può essere maligno) e delle gravi complicazioni gastrointestinali.
I sintomi della sindrome di Zollinger-Ellison
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Il riconoscimento dei sintomi nella sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) è essenziale per stabilire una diagnosi precoce e iniziare un trattamento adeguato, dato il carattere spesso insidioso e variabile delle manifestazioni cliniche. Lo spettro sintomatico è ampio e la loro intensità dipende in gran parte dalle dimensioni, dalla localizzazione e dall’attività secretoria dei gastrinomi.
Nella maggior parte dei casi, il quadro clinico è dominato dalle manifestazioni tipiche dell’ulcera peptica: dolore epigastrico persistente, con carattere urente o oppressivo, accentuato nel postprandiale e frequentemente refrattario alla consueta terapia antisecretoria. In alcune situazioni, possono comparire ulcerazioni “silenziose”, senza sintomatologia evidente, specialmente negli stadi iniziali o in presenza di tumori di dimensioni ridotte.
Un sintomo frequentemente riscontrato è la diarrea cronica, presente in oltre due terzi dei pazienti. Questa è il risultato combinato dell’ipersecrezione acida gastrica, che inattiva gli enzimi digestivi e irrita la mucosa intestinale, e della stimolazione diretta della motilità intestinale da parte della gastrina. La diarrea può essere grave, acquosa, e può accompagnarsi a malassorbimento, con perdite elettrolitiche e disidratazione.
L’intenso reflusso gastroesofageo è un’altra manifestazione comune, che riflette l’esposizione prolungata dell’esofago all’eccesso di acido gastrico. I pazienti possono lamentare pirosi, rigurgiti acidi, sensazione di bruciore retrosternale e, nelle forme avanzate, possono sviluppare esofagite erosiva o stenosi esofagee.
Con il progredire della sindrome, possono comparire segni sistemici come perdita di peso involontaria, anemia (secondaria a sanguinamenti cronici o malassorbimento di ferro), nausea, vomito ricorrente e senso di sazietà precoce, specialmente nei pazienti con esteso interessamento gastrico.
Di conseguenza, l’identificazione di questi sintomi, specialmente in associazione con la resistenza ai trattamenti convenzionali per l’ulcera o il reflusso, deve sollevare il sospetto clinico di sindrome di Zollinger-Ellison, al fine di avviare un’approfondita valutazione diagnostica. Una diagnosi stabilita precocemente può prevenire gravi complicazioni e consentire un controllo terapeutico più efficace della condizione.
Diagnosi della sindrome di Zollinger-Ellison
Stabilire la diagnosi di sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) richiede un approccio metodico, che combini un’attenta valutazione clinica con indagini paracliniche e di imaging ad alta risoluzione. A causa del quadro sintomatico spesso aspecifico, sovrapponibile ad altre condizioni digestive, l’identificazione corretta della malattia presuppone la correlazione di diversi criteri biochimici e morfologici.
La valutazione clinica inizia con un’anamnesi dettagliata, in cui si documenta la presenza di sintomi suggestivi – dolori epigastrici ricorrenti, diarrea cronica, reflusso severo – così come la storia personale o familiare di malattie endocrine, in particolare la neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN1). Invece, l’esame obiettivo può evidenziare sensibilità addominale o segni indiretti di complicanze ulcerose.
Dal punto di vista biochimico, la determinazione del livello sierico di gastrina costituisce un test fondamentale. Un valore significativamente elevato, in presenza di un pH gastrico basso, suggerisce un’ipergastrinemia funzionale. Nei casi in cui la diagnosi rimane incerta, si ricorre al test di stimolazione con secretina, che permette di differenziare la sindrome di Zollinger-Ellison da altre cause di iperacidità o ipergastrinemia secondaria.
L’endoscopia digestiva – ruolo e tecniche aggiuntive
L’endoscopia digestiva superiore svolge un ruolo centrale nell’identificazione delle lesioni ulcerose e nell’esclusione di altre cause organiche. Inoltre, consente il prelievo di biopsie dal duodeno per l’analisi istopatologica. Nei casi in cui le lesioni siano sottili o invisibili all’endoscopia, si ricorre all’ecoendoscopia, una tecnica ad alta risoluzione che permette la visualizzazione in profondità della parete gastrointestinale e delle strutture periviscerali.
Per la localizzazione dei gastrinomi e la valutazione dell’estensione delle lesioni, si utilizzano tecniche di imaging avanzate: tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica nucleare (RMN) e, in modo particolare, la scintigrafia con recettori della somatostatina (Octreoscan o PET-TC con Gallio-68). Questi metodi permettono l’identificazione delle formazioni tumorali primarie, nonché l’individuazione di eventuali metastasi, specialmente a livello epatico o linfonodale.
Poiché la sintomatologia della sindrome di Zollinger-Ellison può mimare altre patologie digestive – come l’ulcera peptica, la malattia da reflusso gastroesofageo e malattie infiammatorie intestinali o sindromi da malassorbimento – è essenziale una rigorosa diagnosi differenziale. La diagnosi corretta, basata su un protocollo di valutazione completo, è cruciale per l’istituzione di un trattamento mirato e la prevenzione delle complicanze a lungo termine.
Tratamento della sindrome di Zollinger-Ellison
Il management della sindrome di Zollinger-Ellison mira sia alla soppressione dell’ipersecrezione acida gastrica sia al controllo tumorale, attraverso interventi chirurgici o terapie oncologiche specifiche. L’approccio terapeutico è personalizzato, in base alla localizzazione, al numero e al comportamento biologico dei gastrinomi, nonché alla presenza o assenza di metastasi.
La prima linea di trattamento è rappresentata dagli inibitori della pompa protonica (IPP), somministrati a dosi significativamente superiori a quelle utilizzate nell’ulcera peptica classica. Questi agenti farmacologici agiscono inibendo irreversibilmente la H⁺/K⁺-ATPasi a livello delle cellule parietali gastriche, riducendo drasticamente la secrezione acida. La somministrazione in due dosi giornaliere permette di mantenere un controllo acido efficace durante l’intero intervallo diurno e notturno, favorendo la guarigione delle lesioni della mucosa e riducendo la sintomatologia dispeptica.
Tuttavia, l’intervento chirurgico costituisce l’unica opzione potenzialmente curativa nelle forme localizzate della malattia. L’enucleazione o la resezione parziale pancreatica sono raccomandate per i gastrinomi isolati del pancreas, mentre le formazioni duodenali possono richiedere la duodenotomia con escissione locale o, in casi complessi, la pancreaticoduodenectomia (procedura di Whipple). Quando sono presenti metastasi epatiche resecabili, può essere indicata la resezione segmentaria epatica, con scopo palliativo o curativo, a seconda dell’estensione tumorale.
Per le forme avanzate, con malattia metastatica non resecabile, si utilizzano terapie oncologiche mirate. Gli analoghi della somatostatina (es. octreotide, lanreotide) inibiscono la secrezione di gastrina e possono stabilizzare la progressione tumorale. Gli inibitori della tirosina-chinasi (come il sunitinib) e gli agenti che mirano alla via mTOR (es. everolimus) sono utilizzati nel trattamento dei tumori neuroendocrini pancreatici, offrendo controllo tumorale e miglioramento dei sintomi sistemici.
Nei casi resistenti alla terapia farmacologica o chirurgica, possono essere prese in considerazione strategie palliative, come l’embolizzazione epatica, la radioterapia interna o la chemioterapia sistemica, a seconda del profilo clinico e molecolare del paziente. La scelta del regime terapeutico viene effettuata all’interno di un team multidisciplinare, che coinvolge gastroenterologi, chirurghi, oncologi e specialisti in medicina nucleare, al fine di garantire un trattamento integrato ed efficace.
Complicazioni e prognosi per i pazienti con Zollinger-Ellison
La sindrome di Zollinger-Ellison, a causa della persistente ipersecrezione di gastrina, può portare nel tempo a una serie di complicanze digestive. La sindrome di Zollinger-Ellison, a causa della persistente ipersecrezione di acido gastrico, può portare nel tempo a una serie di complicanze digestive. La sindrome di Zollinger-Ellison può portare nel tempo a complicazioni metaboliche. Queste complicanze insorgono specialmente quando la diagnosi è ritardata. Queste complicanze insorgono specialmente quando il trattamento non è ottimizzato. La gravità di queste complicanze dipende dall’evoluzione delle lesioni della mucosa. Dipende dalla risposta alla terapia. Dipende dalle eventuali comorbidità associate.
Con il progredire della malattia, il rischio di complicanze ulcerative aumenta significativamente. Tra le più gravi vi è la perforazione gastrointestinale. La perforazione gastrointestinale è un’emergenza medica potenzialmente letale. Tra le più gravi vi sono le emorragie digestive. Le emorragie si manifestano attraverso l’ematemesi. Le emorragie si manifestano attraverso la melena. Le lesioni ripetute possono favorire stenosi piloriche. Le lesioni ripetute possono favorire stenosi duodenali. Queste determinano ostruzioni. Queste richiedono un trattamento endoscopico. Queste richiedono un trattamento chirurgico. Inoltre, l’esposizione cronica dell’esofago all’acido può portare all’esofago di Barrett. L’esofago di Barrett è una modifica strutturale dell’epitelio con potenziale maligno. Ciò impone un monitoraggio endoscopico periodico.
Oltre al sistema digerente, l’ipergastrinemia prolungata può influenzare anche il metabolismo osseo. Ciò favorisce la comparsa dell’osteoporosi. Favorisce la comparsa delle relative complicanze, come le fratture spontanee. Al contempo, l’anemia può comparire in seguito a sanguinamenti occulti. L’anemia può comparire a causa del malassorbimento della vitamina B12. Ciò è la conseguenza della variazione del pH gastrico. È la conseguenza del danneggiamento delle cellule parietali.
La prognosi nella sindrome di Zollinger-Ellison varia in base a diversi fattori clinici. Le forme localizzate, diagnosticate precocemente, hanno una prognosi favorevole. Questo vale in assenza di invasione linfonodale. Questo vale in assenza di metastasi epatiche. La prognosi è favorevole soprattutto in caso di resezione completa del tumore. I tumori pancreatici tendono ad avere un comportamento più aggressivo rispetto a quelli duodenali. La presenza della sindrome MEN1 complica la gestione. Offre il vantaggio di una possibile diagnosi anticipata attraverso lo screening genetico.
Vivere con la sindrome di Zollinger-Ellison
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L’approccio clinico a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison presuppone una strategia terapeutica estesa. Questa supera l’intervento farmacologico. Include misure di supporto adattate alle realtà quotidiane del paziente. Il rigoroso rispetto del regime terapeutico costituisce una componente essenziale. In particolare, la corretta somministrazione degli inibitori della pompa protonica è essenziale. In particolare, la costante somministrazione degli inibitori della pompa protonica è essenziale. L’obiettivo è il mantenimento dell’equilibrio clinico. L’obiettivo è la prevenzione della ricorrenza delle manifestazioni ulcerative.
L’autogestione dei sintomi presuppone un attento monitoraggio di eventuali variazioni. Queste variazioni possono riguardare l’intensità del dolore. Queste variazioni possono riguardare la frequenza del dolore. Queste variazioni possono riguardare i disturbi digestivi. Queste variazioni possono riguardare altri segni di scompensazione. Una comunicazione efficace con il team medico facilita il pronto aggiustamento del trattamento. L’aggiustamento viene fatto in base alla dinamica della malattia. L’aggiustamento viene fatto in base alla tolleranza individuale ai farmaci.
Oltre al trattamento farmacologico, le modifiche dello stile di vita giocano un ruolo adiuvante significativo. Un’alimentazione frazionata contribuisce alla riduzione della sintomatologia dispeptica. Un’alimentazione equilibrata contribuisce alla riduzione della sintomatologia dispeptica. Un’alimentazione povera di cibi acidi contribuisce alla riduzione della sintomatologia dispeptica. Un’alimentazione povera di cibi irritanti contribuisce alla riduzione della sintomatologia dispeptica. Un’alimentazione povera di cibi ricchi di grassi contribuisce alla riduzione della sintomatologia dispeptica.
Navigare nel sistema medico – collaborazione multidisciplinare e valutazioni periodiche
Navigare nel sistema medico impone la collaborazione costante con un team multidisciplinare. Il team è composto idealmente da un gastroenterologo. Il team è composto idealmente da un endocrinologo. Il team è composto idealmente da un oncologo. In alcuni casi, il team include un chirurgo. Le valutazioni periodiche sono indispensabili per la sorveglianza dell’evoluzione tumorale. Le valutazioni periodiche includono l’endoscopia. Le valutazioni periodiche includono il monitoraggio biochimico. Le valutazioni periodiche includono l’imaging. Queste sono indispensabili per la sorveglianza dell’efficacia terapeutica. Inoltre, l’accesso a informazioni mediche aggiornate aumenta il grado di aderenza. Il coinvolgimento del paziente nella presa di decisioni terapeutiche aumenta il grado di aderenza. Questo favorisce una prognosi funzionale ottimale.
In conclusione, la sindrome di Zollinger-Ellison costituisce una patologia endocrina rara, con potenziale evolutivo severo, che impone un approccio terapeutico complesso e integrato. Data la sua natura progressiva, la prognosi è strettamente legata alla diagnosi precoce, al controllo efficace dell’ipersecrezione acida e all’intervento adeguato sui gastrinomi. In questo contesto, una gestione multidisciplinare, adattata individualmente e correlata allo stadio evolutivo della malattia, diventa essenziale. Attraverso la combinazione di strategie farmacologiche, chirurgiche e oncologiche, si possono ridurre le complicazioni, si può stabilizzare l’evoluzione clinica e, non da ultimo, si può mantenere un’ottimale qualità funzionale della vita del paziente a lungo termine.
Riferimenti:
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- Metz, D. C., & Jensen, R. T. (2008). Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology, 135(5), 1469-1492;
- Norton, J. A., Foster, D. S., Ito, T., & Jensen, R. T. (2012). Gastrinomas: Medical or Surgical Treatment. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 41(3), 645-663;
- Zollinger-Ellison syndrome, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/zollinger-ellison-syndrome/symptoms-causes/syc-20379042.
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